Hay indicios que los primeros pobladores fueron de origen olmeca, en distintas épocas, tiempos y años. Mucho después fueron llegando los mayas, xicalangas, zapotecas, mixtecas y por último arribaron los aztecas. Conforme llegaban se iban estableciendo en este valle, fundando aldeas en las que sus habitantes se dedicaban al cultivo del maíz y de la cerámica.

Hace aproximadamente 1200 años, varios grupos humanos descendientes de gran Petelaa, caudillo militar, quien según la tradición procedía de una generación de hombres que se salvaron del diluvio universal, y que al morir es momificado y venerado como un dios. Se apartan de su centro político, Zaachila y del centro religioso Mitla, y se lanzan en busca de nuevas tierras. El historiador y sacerdote don José Antonio Gay, en su libro "Historia antigua de Oaxaca", comenta:

"(Un) grupo considerado de zapotecas, se derramó por las montañas de Miahuatlán, deteniéndose en las vegas de un río inmediato en el que cada cual tomó terreno en su placer, lo cultivó como cosa propia y edificó casa en medio de sus maizales…".

Esto acontecía alrededor del los años 600 al 800 d.c. Los referidos grupos de zapotecas en distintos periodos, tiempos y épocas irrumpían en estas regiones. Cada grupo humano con su respectivo caudillo, entre los cuales podemos citar a Cochicahuala, Meneyadela, y a Bichina Vedella.

Cochicahuala se dirige al oriente del valle y funda una localidad a la que le pone por nombre Quiatila, en zapoteco quiere decir "tierra de combates".

Por su parte, Meneyadela orienta y lleva a su grupo al poniente en los macizos montañosos y en las riveras de una de las tantas corrientes funda una población dándole el nombre de Huihuogui, en zapoteco quiere decir "río de los señores".

Entre los años 850 al 851 d. c., llega a estas feroces tierras un numeroso grupo de zapotecas guiados por un caudillo Rechina Vedella, pero gran parte de estos lugares están ocupados por la tribu de los chontales; tras encarnizada guerra las tropas de Bichina Vedella vencen a los chontales, los hacen huir y fundan una población a quien le ponen por nombre Quanechi, en zapoteco quiere decir "monte de tigres".

Con el paso de los años un grupo humano de zapotecas descendientes de los huestes de Bichina Vedilla, en busca de expansión territorial se asientan en una fértiles tierras regadas por un ojo de agua que brota de las peñas, ahí fundan un gran señorío al que ponen por nombre Pelopeniza, que según la etimología que aporta el señor Don Basilio Rojas, se traduce en zapoteco "donde principia nuestro ojo de agua"; al discurrir de los años la población se incrementa política, social y religiosamente.

Ya desde el año 801 a. c., este lugar era habitado por grupos zapotecas y gobernado por reyes guerreros quienes en busca de expansión extendieron sus conquistas hasta la Costa.

Entre los años 1000 y 1200 d. c., es tal la importancia de Pelopeniza que los pueblos aledaños le llamaban Guichitoo, o bien Yexche doo, que en zapoteco quiere decir "pueblo grande o gran pueblo". Este mismo pueblo con el transcurso del tiempo da origen a que se le llame Guaxe, que en zapoteco quiere decir "pueblo", nombre que hasta la fecha ha perdurado en el mismo lugar en el que fundaron Pelopeniza.

Este asentamiento humano en el año de 1457, fue conquistado por las huestes mexicas al mando de Tlatoani Moctezuma Ilhuicamina, quinto rey de la gran Tenochtitlan; de grandes fuerzas y de singular valor, su nombre significa "el que flecha el cielo".

Los aztecas al derrotar y conquistar a los zapotecas, les imponen sus costumbres, su religión, su idioma, le quitan el nombre Pelopeniza y por primera vez, le imponen por la fuerza de las armas, el vocablo azteca Miahuatlán, que en náhuatl quiere decir "en el campo de las espigas de maíz".

En el año de 1470, esta localidad es reforzada por tropas zapotecas venidas de algunos estados militaristas como Zaachila, Tilantongo, Tehuantepec, Chichicapan, Yautepec, la Costa y otros lugares, para abatir a los aztecas que tenían bajo su mando a los zapotecas; tras crueles y prolongadas batallas, los mexicanos son vencidos, abatidos y derrotados por los zapotecas. Estos al ser dueños otra vez del terreno que pisaban, y ya libres de los aztecas, le quitan el nombre Miahuatlán y le vuelven a poner Pelopeniza.

En las postrimerías del siglo XV, esta población es nuevamente conquistada por los aztecas, pero esta vez el mando del Rey Ahuizotl, octavo monarca de la gran Tenochtitlan, señor padre que fue de Cuahutémoc, ultimo emperador azteca; con un numeroso ejército que salió de México, con el fin de extender sus dominios, llegó hasta estas tierras, donde después de crueles batallas con los zapotecas los vencen, los dominan, les imponen por las fuerzas de las armas sus usos y costumbres, les quitan su idioma, su religión y por último le quitan el nombre Pelopeniza, y le vuelven a poner el vocablo náhuatl Miahuatlán que es el que hasta la fecha ostenta.

En el año de 1508, Moctezuma Yocoyotzin, noveno rey de México, sale de su ciudad con un numeroso ejército contra la remota provincia de Amatlán. En su marcha tocaron varios pueblos de esta región, tocándole a Miahuatlán ser de los sojuzgados.

Al pasar por su viaje en una elevada montaña, le sobrevino un furioso norte con mucha nieve que hizo un terrible estrago en el ejército. Unos murieron del frío por no estar acostumbrados a su rigor y otros oprimidos por los árboles que derribaba el viento. De los restantes que siguieron su viaje debilitados hasta Amatlán, murieron los mas en las batallas.

En el año de 1522, un ejército de españoles con aliados aztecas, tlaxcaltecas y xochimilcas, todos al mando de Pedro de Alvarado, y de Juan Núñez del Mercado, uno de los fundadores de Segura de la Frontera (hoy ciudad de Oaxaca) y conquistador de Tehuantepec, conquistaron para la corona de España a los aztecas y a los zapotecas de Miahuatlán y de todos los pueblos a la redonda hasta la Costa.

Después de consumada la conquista española en toda esta región, a finales de 1529, entró en acción un indio llamado Pitio, alzando en rebelión contra los españoles a los miahuatecos, a los ozolotepeques y a los coatecas, acaudillándolos y haciéndolos su soberano.

El se hizo fuerte y se sostuvo por según tiempo en un gran peñol, que se dice: Coatlán, Don Hernán Cortes, por instrucciones de la audiencia de la Nueva España, le envió a un grupo de soldados españoles y aliados, y por capitán de ellos al oidor Pedro Almindez Chirinos para que por la fuerza de las armas sometiese al indio Pitio, al cual después de haberlo vencido lo condujeron a la ciudad de México con otros rebeldes donde recibieron ejemplar castigo.

En los primeros años de la época virreinal, Miahuatlán fue dado en encomienda a Gregorio de Monjaraz, hermano de Andrés del mismo apellido (ambos vizcaínos).

Se deja constancia de que este pueblo fue señalado entre los pueblos que le pertenecieron a Hernán Cortés, inscrito en el Título del Marquez de Valle de Oaxaca que el rey Carlos V de España y I de Alemania, le otorgó a Cortes en Medina del Campo el 6 de julio de 1529 junto con veintitrés mil indios vasallos, veintitrés pueblos y el control de cuatro villas.

Con motivo de que en el año de 1535, Miahuatlan tenia 20,000 habitantes, los españoles radicados en esta localidad lo elevaron a la categoría de pueblo.